固体催化剂上手性化合物的不对称合成

固体催化剂上手性化合物的不对称合成                                      中国科学院院士   李灿     一、背景介绍     生命体系的大部分基本单元都是手性分子，其所涉及的生命过程及相互作用也大多以手性方式进行。因此，具有生物活性的物质如手性药物的对映体都以不同方式参与生命过程并对生物体产生不同的作用效果。因此美国药物和食品管理局(FDA)于1992年发布了手性药物指导原则，规定手性药物必须阐明其对映体的生理活性、药理作用、生物体内代谢以及药动力学情况，并优先考虑单一对映异构体供药。近几年世界范围内对手性化学品的需求以每年超过10％的速度增长，而手性药物销售更是以几乎每年20％的速度增长。截至2000年，国际市场超过四分之三的处方药为手性药物。     因此，研究和发展获得手性化合物的手性技术变得尤为重要。目前获得手性化合物的技术主要包括天然产物提取；外消旋体的手性拆分；化学剂量的手性合成和催化手性合成等方法。其中，具有手性增值能力的催化手性合成方法被公认为是学术和经济上最为可取的手性技术，因而得到广泛的关注和深入的研究。2001年诺贝尔化学奖授予了在手性催化研究领域做出了巨大贡献的三位杰出科学家。     低成本、高药效的手性药物开发为不对称催化合成的发展提供了巨大的吸引力和挑战，其广阔的市场需求更是不对称催化发展的强劲动力。不对称催化合成为单一对映体手性药物的开发奠定了强大的理论基础，该领域的突破和进步也为新的单一对映体药物的开发提供了重要推动作用并不断促进新型手性药物的商业化进程。上世纪8O年代，不对称催化反应的工业化异常活跃，不对称氢甲酰化、不对称氢氰化、不对称环氧化、不对称环丙烷化、不对称催化异构化反应相继实现了工业化生产，在消炎镇痛药(s)一萘普生与(S)-异丁基布洛芬、手性中间体缩水甘油、昆虫信息素clisparlure、抗菌素cilastatin、香料L—Menthol等精细化学品的商品化过程中起到了极其重要的作用。     二、多相不对称催化合成     手性催化合成在过去30年中取得了重要的进展。科学家们对C—H、C—C、C—O、C—N键的催化不对称形成进行了系统研究。尽管这些催化技术在实验室中获得了成功，但仅有少数成熟工艺应用于工业生产过程。其主要原因是由于均相催化体系存在产物与催化剂不易分离、产物不易纯化及造价昂贵的催化剂难于回收和再利用等缺点。然而多相手性催化体系除具有容易分离、催化剂可循环使用和再生、产物容易纯化、简化并可连续操作、降低了操作成本、高效且环境友好等固有优势外，还有可能利用固体表面的不对称性和纳米孔中的空间限域效应来提高手性催化反应的对映体选择性，因此近年来逐渐引起各国科学家的广泛重视。开发性能优良的多相手性催化剂正逐渐成为手性催化研究领域的热点和手性化学品生产的重要推动力量。面对手性工业以及不对称催化研究领域的机遇和挑战，我实验室提出将传统的均相催化、多相催化和手性有机合成进行交叉融合，开拓新的多相不对称催化研究领域，寻找催化科学发展的新生长点，并为催化科学的实际应用探索道路，并将发展方向定位于“固体表面和纳米孔道中的多相手性催化研究”。在固体表面上和纳米孔道中，通过精细调控表面结构、手性分子在表面的配位环境和有序排列，控制纳米孔尺寸及其孑L道内手性分子组装，利用纳米孔的空间限域效应形成二维和三维手性空间，从而产生手性识别和手性诱导效应，获得高性能多相手性催化剂。     我们目前所从事的多相不对称催化合成研究凭借本实验室在常规多相催化领域长期的科研实践和雄厚的学科积累并在此基础上逐渐发展和壮大。经历了近8年的不懈努力和积累，进行了大量固体表面和纳米孔道中多相不对称催化探索工作，相继在多相不对称催化氢化和环氧化等研究领域取得了一定进展，研究成果得到国内外学术界的关注。在此基础上，本实验室进一步拓宽工作思路，将多相不对称催化领域的研究拓展到不对称氢甲酰化、亚胺加氢、Diels—Alder、Aldol反应以及手性催化材料合成等诸多方面。本实验室在寻求现有多相催化技术的推广和应用的道路上，本实验室凭借自身较强的科研实力，将发展目标和重点瞄准生产高附加值精细化学品和手性药物的催化过程，争取将我们的多相催化特别是不对称催化科学技术与精细化学品和手性药物的工业生产有机的结合起来，让科研成果成为生产发展的源动力，促进科技生产力转化和实现。     1．不对称催化氢化     早在上世纪70年代初，孟山都(Monsanto)公司就成功地用不对称催化氢化的方法生产治疗帕金森综合症的良药L-DOPA。这是不对称催化反应工业化的第一个例子，堪称不对称反应发展过程中的里程碑。手性氢化反应也被广泛的应用于人工合成香料铃兰醛中间体、(S)构型的奈普森、用于治疗帕金森病的L一多巴以及除草剂、布洛芬等。早在上世纪30年代，科学家们发现手性分子修饰的负载金属催化剂显示出对前手性底物的对映选择性加氢活性。本实验室在该领域进行了大量研究工作。其中以金鸡纳生物碱修饰的Pt／Al20 催化剂用于一酮酸酯的不对称氢化反应可以得到很高的活性和约95％的对映体选择性，已经初步达到了工业化应用的要求。芳香取代的一酮酸酯EOPB的手性加氢产物(R)一(+)一EHPB是治疗原发性高血压和心室衰竭的手性药物恩那普利(Enalapril)的重要中间体。本实验室利用多相手性催化氢化的方法可以获得约83％的对映体选择性，并成功地实现了该催化过程的固定床连续反应，并取得了约70％的对映体选择性，为该多相手性催化过程的工业化奠定了良好基础。     2．相不对称环氧化     C=C双键的手性催化氧化反应在手性药物的合成中具有十分重要的地位。可以通过不对称开环或官能团转化得到一系列其他不同的手性化合物。其中Sharpless催化体系和金属Salen催化体系是两类最著名的均相催化手性环氧化体系。Sharpless催化体系广泛的用于制造(s)一心得安的手性中间体手性的缩水甘油，(S)-阿替洛尔及前列腺中间体等等。金属Salen催化体系可用于合成抗高血压药的中间体。本实验室通过共价键联成功地实现了这两个体系在无机载体的纳米孔道中的固载化，获得了可回收再利用的多相手性环氧化催化剂。将固载催化剂用于一系列烯烃底物的手性环氧化反应取得了接近甚至优于均相催化剂的反应结果。     3．其它多相手性反应     本实验室还开展了多相的不对称氢甲酰化反应，多相不对称C=N双键的手性氢化反应，多相不对称羟醛缩合和多相不对称Diels—Alder反应。氢甲酰化反应产物是光学活性的醛。手性醛容易转化为手性的酸、醇、酯，因而被广泛用于手性化学品生产。     本实验室采用手性配体配位修饰负载金属催化剂来催化表面上的多相不对称氢甲酰化反应，获得了一定的对映体选择性。C=N双键的手性氢化反应是一类高效且原子经济的c—N 键形成反应，其产物是非常重要的精细化学品，在药物、香料、农药和有机中间体中都有广泛的应用，同时这类反应为制备非天然的光学活性氨基酸提供了简便易行的途径，采用共价键联的多相催化剂用于此类反应可获得接近光学纯的手性产物。     手性Aldol反应一直被视为合成天然和非天然手性化合物的最重要的手段之一，这一反应被广泛用于合成具有高附加值的手性药物和精细化学品。将手性催化剂引入到层状材料中，利用固体表面或孔道的限制作用可能得到相当或高于均相体系的光学选择性。     Diels-Alder反应是双烯体和亲双烯体的成环反应，在反应过程中形成两个化学键的同时，可选择性的形成四个手性中心，被广泛应用于手性化合物的合成过程，我们得到的负载的催化剂取得了好于匀相的活性和选择性，经过三次循环使用对映体选择性都可以维持在90％ee以上。     三、结语     不对称催化科学发展至今，一些有效的的催化体系因其高度的催化活性和手性增值能力显示出其它手性技术所无法比拟的优越性，但如何实现不对称催化科学向实践的飞跃，经济合理地将这些体系应用于工业领域并造福于人类就成为亟待解决的问题。制备性能优异并可循环再生的多相不对称催化剂就成为解决这一问题的关键，该领域的发展方兴未艾。     本实验室经历多年投入和积累，已经发展起一支以博士后人员和博士研究生为主体，研究背景涵盖有机化学、均相催化、多相催化以及催化材料合成等领域的复合型多相不对称催化科研队伍。我们一直都在致力于探索不对称催化科学的真谛并努力推动其作为应用技术的日趋完善和工业化进程。我们真诚希望能与国内外企业界的朋友紧密合作，为祖国的精细化学品生产和手性药物工业的发展贡献一份绵薄之力。

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